Lluis Montoliu es investigador científico del CSIC en el Departamento de Biología Molecular y Celular del Centro Nacional de Biotecnolog­ía (CNB-CSIC), y miembro del Comité de Dirección del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER), del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Ha sido profesor honorario de la Universidad Autónoma de Madrid durante 20 años (1998-2018) y también de la Complutense.

Además de pionero de la introducción, uso y diseminación de la tecnología CRISPR en nuestro país, Lluis Montoliu es uno de nuestros máximos expertos en terapia génica, además de un prolífico y extraordinario divulgador científico. Con más de 136 artículos sobre el área, es co-inventor de diversas patentes en este campo.

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Comencemos desde abajo, para un lector que no sepa nada. ¿Qué es la edición genética, qué son las herramientas CRISPR? ¿Qué nuevas puertas está abriendo esta tecnología para la biotecnología y la medicina?

Las herramientas de edición genética las hemos descubierto gracias a las bacterias. Las «inventaron» ellas hace miles de millones de años para defenderse de los virus que las infectaban, y que insertaban su genoma vírico en el ADN bacteriano. El mérito de este descubrimiento tan importante -el sistema CRISPR-Cas- corresponde a un científico español, Francis Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante.

Y años después, otros investigadores e investigadoras aprovecharon este descubrimiento de ciencia básica, y lo pusieron a punto como una verdadera herramienta biotecnológica de edición genética.

La edición genética nos permite cambiar, alterar, sustituir o reemplazar cualquier letra -cualquier nucleótido- de nuestro genoma. Permite editar cualquier letra de cualquier genoma de cualquier ser vivo. Y esto es un nivel de escritura, de edición del genoma que no teníamos ni soñábamos antes. Y ahora tenemos un instrumental no de una, sino de varias herramientas CRISPR o de sistemas similares de edición genética que nos permiten un sinfín de aplicaciones y de posibilidades en biología, en medicina y en biotecnología.

«La edición génica la inventaron las bacterias»

Usted ha dicho que «la tecnología CRISPR ya no es un futuro, sino el presente», abriendo la puerta a la esperanza para pacientes de enfermedades congénitas, antes incurables. En apenas diez años de recorrido, hay casi 100 ensayos clínicos que están utilizando estas herramientas para desarrollar tratamientos de terapia génica innovadora.

Efectivamente, hay un centenar de ensayos clínicos que lo que pretenden es evaluar la utilización de diferentes tipos de edición genética para el tratamiento de enfermedades. A nivel terapéutico ahora mismo sólo hay una terapia aprobada. Primero se aprobó en Reino Unido, luego en EEUU y recientemente en la UE, aunque todavía no está disponible en España, porque para ello es necesario que previamente en el Ministerio de Sanidad se adjudique un precio a este tratamiento.

Pero dejando aparte estos detalles, esta terapia génica sirve para tratar dos enfermedades congénitas, dos enfermedades graves de la sangre, que son la anemia falciforme y la beta-talasemia. Los pacientes de estas enfermedades necesitan transfusiones constantemente, tienen riesgo de desarrollar embolias por oclusión de los capilares por los hematíes defectuosos, y tienen una esperanza de vida limitada.

«Sustituir o reemplazar cualquier letra del ADN»

Hasta la aparición de esto, estas eran dos enfermedades congénitas e incurables, donde a lo máximo que se podía aspirar era a reducir los síntomas y a alargar la esperanza de vida. La terapia génica supone una cura completa. No es paliativa, es que restaura, repara el ADN, los genes defectuosos que producen la anemia falciforme o la beta-talasemia. Nunca más van a desarrollar la enfermedad o necesitar transfusiones. Los pacientes sanan de forma definitiva y permanente.

Luego, este centenar de investigaciones que hemos mencionado están en diferentes etapas del ensayo clínico, para evaluar su eficacia y seguridad.

El ensayo «Brilliance» de EEUU va dirigido a la amaurosis congénita de Leber, una ceguera congénita. Se está evaluando con buenos resultados, de momento -en un número limitado de pacientes- se ha logrado detener el deterioro de la retina.

Luego hay dos enfermedades raras -raras en el sentido de infrecuentes, que afectan a un porcentaje muy bajo de la población, a menos de 1 de cada 2000 personas nacidas- como son la amiloidosis por trastiretina congénita (ATTRv) y el angioedema hereditario (AEH). En ambas enfermedades, los ensayos con edición génica tratan de inactivar la sobreexpresión de un gen, que funciona de forma anómala y es lo que provoca la enfermedad.

Luego hay todo un grupo de aplicaciones de la edición genética que quizá pasan un poco desapercibidas pero que son importantísimas. Son las que tienen que ver con la lucha contra el cáncer, usando inmunoterapia. Hasta hace no mucho, contra el cáncer teníamos la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, y si no funcionaba ninguna de estas tres cosas el paciente estaba prácticamente desahuciado. Pero ahora tenemos una cuarta línea de combate, que es la inmunoterapia, que consiste en potenciar y educar al sistema inmune del propio paciente para combatir el tumor, y en esto la edición genética puede ser extraordinariamente útil.

«Usar la edición génica contra el cáncer»

Este enfoque fue desarrollado por James Allison y Tasuku Honjo, por el que recibieron el Nobel de Medicina en 2018. Lo que descubrieron fue la existencia de genes que actúan como reguladores negativos del sistema inmunitario, como frenos naturales a nuestra respuesta inmune. Podemos eliminar estos frenos mediante la edición genética, volviendo a nuestro sistema inmunitario más agresivo contra un tumor por ejemplo.

¿Hay ensayos de este tipo en España?

No tengo conocimiento directo de ningún equipo español liderando un ensayo de edición genética para desarrollar una terapia. La lista de ensayos con edición genética está disponible en la web, y también los hospitales que participan en estos ensayos. Aunque la mayor parte de los ensayos se están realizando en tres países -Reino Unido, EEUU y China-, y es posible que esté participando algún hospital español, porque estas investigaciones son multicéntricas, y en las diferentes etapas pueden acabar participando 20 o 30 hospitales distribuidos por todo el mundo.

Usted, que es un miembro destacado de la Sociedad Internacional de Bioética, insiste en que esta nueva tecnología se tiene que atener a unos límites éticos estrictos y bien definidos… ¿cuáles son?

Como cualquier herramienta tecnológica o biotecnológica, la edición genética puede tener un doble uso, ético o no, beneficioso para la humanidad o perjudicial.

Yo desde luego pienso que si estas herramientas de edición genética pueden servir para curar enfermedades, no sólo es que podemos usarlas, es que debemos, es que es un imperativo moral. Lo tenemos que hacer.

Ahora bien, es que hay personas que pueden estar tentadas de usar estas herramientas para adquirir capacidades físicas que antes no tenían, para fabricar «superhombres» o «supermujeres» en cierto sentido como los que nos muestran los cómics o el cine. Son personas que siguen la filosofía radical del transhumanismo. Este tipo de aplicaciones desde mi punto de vista no están justificadas, no son éticas. Y creo que con la enorme necesidad y urgencia que tenemos de desarrollar terapias contra tantas enfermedades que aún no tienen cura, es menos ético aún destinar recursos, personas y tiempo a esto. Este es uno de los límites éticos.

«Que llegue a todo el mundo que lo necesite»

Otro reto ético que tenemos por delante es que las diferentes terapias que desarrollemos basadas en las herramientas de edición genética lleguen a todo el mundo que las necesita, y no sólo a los pocos bolsillos que puedan costearse los elevadísimos costes que de momento tienen estos tratamientos. Por tanto es imperativo rebajar los costes para hacerlas asequibles para todo el mundo. Ahora mismo suponen entre 2 y 3 millones de dólares por paciente, y eso limita mucho a los sistemas nacionales de salud públicos, que no pueden asumirlos, mucho menos los particulares que no tengan elevadísimas rentas.

Es necesario hacer compatible el legítimo derecho que tienen las empresas farmacéuticas a resarcirse de la inversión realizada para producir el tratamiento y a tener beneficios razonables… a establecer un coste de producción racional que haga asequible estas terapias para el gran público, y que no se vulnere el cuarto principio de la bioética, el principio de justicia: que toda terapia que se desarrolle llegue a todo el mundo que la necesita.

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El sistema CRISPR-Cas

Breve historia de las tijeras programables del ADN

Todo empezó en el ya lejano 1989. Un joven estudiante de microbiología de la Universidad de Alicante llamado Francis Mojica, al tiempo que trabajaba midiendo la calidad del agua de la Costa Blanca, comenzó su tesis doctoral sobre una arqueobacteria aislada en las salinas de Santa Pola, la ‘Haloferax mediterranei’.

Hubo algo que llamó poderosamente la atención del joven Mojica: una serie de secuencias genéticas que, al modo de las palabras palindrómas, se repetían a intervalos regulares en el genoma bacteriano. Nada en la literatura científica explicaba la función de esta rareza. Tuvo que esperar varios años, a tener su propio laboratorio, para dar rienda suelta a su curiosidad e investigar lo que llamó (en inglés) «Secuencias de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas Regularmente Interespaciadas», el acrónimo CRISPR (léase «crísper»).

Cual fue su sorpresa al buscar estas extrañas secuencias CRISPR en las bases de datos de información genética… y encontrar que en todo el mundo bacteriano abundan las secuencias repetidas a intervalos regulares, lo que sugería una gran relevancia biológica.

La curiosidad de Mojica se puso en ebullición, y siguió investigando como un sabueso detrás de un delicioso rastro. En 2003 llegó el eureka junto a una enorme sorpresa, revelándose la naturaleza biológica de los CRISPR. Porque lo que había descubierto era algo inaudito: que las bacterias, los microorganismos procariotas, también tenían un sistema inmune molecular para protegerse de sus propios parásitos, los virus.

Mojica se dio cuenta de que entre las secuencias de ADN repetidas lo que hay son fragmentos del genoma de los invasores víricos, firmas moleculares que permitirían a la bacteria reconocer al virus si atacaban de nuevo. Es decir, una vacuna genética. El hallazgo no se publicó hasta 2005 tras haber sido rechazado, sin siquiera mandarlo a revisión, por revistas de gran prestigio como ‘Nature’ y ‘PNAS’.

Pronto, otras investigadoras igual de intrigadas que Mojica decidieron seguir tirando del hilo, hasta aislar la nucleoproteína CRISPR-Cas9, formada por una proteína que corta el ADN, junto a una molécula guía de ARN, que indica a la proteína donde cortar.

Pero lo mejor era que estas tijeras moleculares eran… programables. Cambiando su ARN guía se podía cambiar a voluntad la secuencia de ADN que se quería cortar. Había nacido la primera herramienta de edición del genoma.

Por este brillante desarrollo biotecnológico, que abre para la biomedicina posibilidades infinitas, las científicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna ganaron con todo mérito el Premio Nobel de Química en 2020. Pero hubo quien se preguntó ¿por qué no se ha incluido en la terna… a Francis Mojica?