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El pasado mes de octubre la academia sueca concedía el Premio Nobel de Química 2015, al sueco Tomas Lindahl, al estadounidense Paul Modrich y al turco Aziz Sancar por sus valiosísimos estudios sobre los mecanismos de reparación del ADN, la molécula que contiene la información genética de nuestras células y que codifica todos nuestros procesos biológicos. Sus estudios no sólo permiten comprender los mecanismos por los cuales nuestro ADN corrige los errores y lesiones que sufre, sino que abren la puerta a un salto cualitativo en la lucha contra la enfermedad por excelencia de nuestros días: el cáncer.
La segunda ley más sagrada de la matería física establece que todo sistema tiende a desordenarse, a degradarse, y nuestro código genético -el ADN- no es inmune a la entropía. Contrariamente a lo que se pensaba hace décadas, el ADN no es una molécula demasiado estable. Se degrada con facilidad: se oxida, sufre el ataque químico de otras moléculas, sufre transformaciones fotoquímicas provocadas por la luz ultravioleta u otras radiaciones ionizantes, y un largo etcétera.
Las mutaciones, los cambios en la información del ADN provocados por agentes químicos o físicos, o por errores en los mecanismos biológicos, forman parte del proceso de la evolución y son un aspecto tan importante del mismo como la selección natural. Sin destruir y alterar lo viejo no puede nacer lo nuevo. Pero el sueco Tomas Lindahl demostró que el ADN se degrada tan rápidamente que, si no hubiera algún mecanismo que lo impidiera, la vida de nuestras células sería inviable: el caos destruiría la imprescincible información que contiene el código genético. Así que debía existir tal mecanismo, dado que el Ácido Desoxirribonucleico es la molécula elegida para contener los secretos genéticos de la casi totalidad de los seres vivos desde los albores de la Era Arcaica, hace unos 3500 millones de años. «La comprensión de los mecanismos de reparación ADN tiene una enorme importancia en la lucha contra el cáncer»
Por otra parte, en nuestro organismo tienen lugar millones de divisiones celulares cada día. Sin un mecanismo que controlara y reparara el ADN de nuestras células, los errores acumulados no no permitirían la vida. Precisamente el envejecimiento -tanto de nuestras células y tejidos como de nuestro organismo- se debe a la pérdida de la capacidad celular para evitar las mutaciones, errores y daños en nuestro ADN.
Estos mecanismos de control de las mutaciones y los daños también determinan la aparición del cáncer. Cuando estos errores y mutaciones en nuestro ADN afectan a genes clave que controlan la división celular, sobreviene la proliferación celular descontrolada y la aparición de tumores.
Tres investigaciones complementariasEl mérito de estos tres científicos consiste en haber descrito los mecanismos por los cuales la célula es capaz de evitar, corregir y reparar -con una efectividad y fiabilidad asombrosas- los múltiples daños que sufre su cadena de ADN durante su vida, preservando su información genética. Cada uno de ellos investigando y ‘mapeando’ un proceso concreto.
El sueco Tomas Lindahl ha investigado el mecanismo por el cual la célula recorta los nucleótidos -que contienen las cuatro “letras del ADN” o bases nitrogenadas: A (Adenina), T (Timina), C (Citosina) y G (Guanina)- dañados o alterados por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación, y los sustituyen por el nucleótido adecuado. Este mecanismo molecular, conocido como “reparación por escisión de base”, obstaculiza la constante degradación del ADN de las células, responsable de mutaciones que causan cánceres y la aceleración del envejecimiento.
El norteamericano Paul Modrich ha descrito cómo las células corrigen los inevitables errores que se producen en la replicación del ADN, cuando se tienen que copiar los cerca de 3000 millones de pares de bases y los más de 32.000 genes de nuestro genoma, en cada una de las millones de divisiones celulares que ocurren diariamente en nuestro organismo. Gracias a este mecanismo de vigilancia y corrección, los errores son mínimos y se corrigen miles de veces las mutaciones que ocurren durante cada replicación. Cuando este mecanismo de seguridad falla, suele sobrevenir un tipo hereditario de cáncer de cólon.
El turco (aunque también naturalizado estadounidense) Aziz Sancar ha investigado los mecanismos que utilizan las células para reparar el daño que causan en el ADN diversos agentes -químicos o físicos- como las sustancias carcinógenas del tabaco o la radiación UV del Sol. Las personas que nacen con defectos en estos sistemas celulares desarrollan cáncer de piel si se exponen a la luz solar.
De conjunto, estos tres investigadores han permitido comprender mucho mejor los mecanismos por los cuales el ADN se lesiona y es reparado, previniendo graves daños celulares que pueden ocasionar el envejecimiento o la aparición de tumores.
Regulación selectiva de los mecanismos de reparación del ADNLa comprensión de los mecanismos de reparación ADN tiene una enorme importancia en la lucha contra el cáncer. El funcionamiento adecuado o incorrecto de estos mecanismos tiene un efecto en mantener las mutaciones y el daño genético en niveles mínimos o que por el contrario se disparen y provoquen la aparición de células malignas.
Conocer al detalle estos mecanismos celulares es el primer paso de hallar estrategias para modularlos. Encontrar moléculas que pudieran potenciar estos mecanismos de reparación del ADN cuando estuvieran debilitados, inhibidos o silenciados -fruto de un proceso canceroso- o cuando las células hubieran sido expuestas a altas dosis de agentes mutagénicos -como agentes químicos o radioactividad- sería una herramienta oncológica de una gran utilidad. También en la lucha contra los procesos de envejecimiento prematuro, como los que que sufren los enfermos de progeria (niños ancianos).
Pero también al contrario, aprender a silenciar selectivamente estos mecanismos de reparación de reparación del ADN, podría paradójicamente, suponer un gran avance en los tratamientos quimioterápicos actuales. “La quimioterapia procura dañar el ADN de las células enfermas (para destruirlas), pero los sistemas de reparación de ADN intentan deshacer el trabajo de los médicos, subsanando los daños que procuran causarles a las células cancerosas”, afirma Terence Strick, investigador del Instituto de Biología Jacques Monod de París. “Si se combina la quimioterapia con otros medicamentos capaces de impedir la reparación del ADN de las células tumorales, el tratamiento podría ser más eficaz”, señaló Nora Goosen, de la Universidad de Leiden, en Holanda.
Para que la inhibición de la reparación del ADN sea selectiva, y sólo afecte a las células tumorales y no a las células sana, hay que desarrollar cápsulas -que contengan el fármaco inhibidor- que reconozcan los marcadores proteicos exclusivos de cada tipo de tumor, un campo en el que se han experimentado grandes avances en los últimos años. Un esperanzador horizonte que se abre de la mano de un meritorio -y justamente repartido- Premio Nobel.