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La ciencia cuenta con dos nuevas armas para la terapia génica y la investigación. La herramienta REPAIR edita ARN en lugar de ADN.
Desde que en 1953 Watson y Crick postularan al ADN como molécula portadora de la información genética, la ciencia ha ido dando saltos en su comprensión de la herencia, conocimientos que poco a poco han ido trasladándose al terreno práctico, de la medicina y la biotecnología. Pero nunca como hasta ahora. Desde hace pocos años, estamos viviendo una auténtica revolución de la mano de la llamada edición génica, un conjunto de herramientas moleculares que permiten editar y modificar -a modo de un ‘corta y pega’ o de un procesador de texto- la secuencia de nucleótidos del ADN. Las llamadas herramientas CRISPR-Cas9, (en su origen evolutivo, un sistema inmune bacteriano descubierto por el ilicitano Francis Mojica cuando investigaba la resistencia a los virus de la arquea halófita Haloferax mediterranei en las salinas de Alicante) permiten editar y corregir el genoma de cualquier célula, de forma altamente precisa y controlada. «Nuevos instrumentos para la edición génica, la investigación y la medicina.»
La revolución CRISPR (léase ‘crísper’) abre posibilidades increíbles a la terapia génica en medicina, a la biotecnología o a la investigación básica al permitir regular la expresión de los genes en células vivas, etiquetar e identificar sitios específicos del genoma, modificar la función de los genes y “corregir” genes mutados o disfuncionales. Y todo ello de manera fácil, rápida, barata, segura y certera, al alcance de cualquier laboratorio. Y sólo ha empezado a andar.
Ahora, dos nuevos trabajos publicados en Science y Nature, recogen dos nuevas herramientas para las técnicas de corta-pega genético. Dos nuevos instrumentos de un ya amplio arsenal biotecnológico para la investigación y la medicina.
REPAIR, el editor de ARN
El trabajo publicado en Science de Feng Zhang al frente de su equipo del Instituto Broad –perteneciente al Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en EE UU- ha desarrollado una variante de la herramienta enzimática de CRISPR que permite modificar ARN (en lugar de ADN como hace CRISPR-Cas9). Se llama REPAIR (‘reparar’, lo que corresponde a RNA Editing for Programmable A to I Replacement por sus siglas en inglés) y es capaz de dirigirse a letras individuales de ARN, o nucleósidos, cambiando las adenosinas a inosinas (leídas como guanosinas por la célula), de forma programada y precisa.
La información genética está contenida en el ADN de nuestras células, pero para expresarse en forma de proteínas que cumplen una función determinada, primero esa información ha de ser transcrita en un ácido nucleico intermediario, el ARN. Los errores (mutaciones) de un gen de ADN también están contenidos en la copia de ARN. Al actuar sobre el trascrito del ARN y no sobre la «fuente original» de la información genética (el ADN de los cromosomas), REPAIR puede revertir las mutaciones que causan enfermedades genéticas relacionadas con el ARN, y permite alterar -de forma transitoria, temporal, sin efectos permanentes- la expresión genética sin realizar cambios en el genoma, lo que supone un gran potencial tanto para la investigación como para el tratamiento de enfermedades. Además REPAIR puede actuar en casi cualquier tipo de célula.
«Hasta ahora podíamos modificar los genes, pero no tan fácilmente los transcritos, es decir, las moléculas que hay entre los genes y las proteínas. Con esta nueva herramienta sí se podrán editar sin alterar el genoma», explica a la agencia SINC Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). «No es una mejora a la hora de corregir irreversiblemente las mutaciones, tal y como podemos hacer ahora con la edición de ADN, pero si permitirá hacer modificaciones transitorias, es decir, no permanentes, para un efecto terapéutico durante un tiempo limitado», añade Montoliu.
El avance puede abrir una vía completamente nueva tanto en investigación como en clínica. La nueva herramienta REPAIR puede actuar sobre alteraciones del ARN, implicadas por ejemplo en casos de crisis epilépticas parciales, distrofia muscular de Duchenne y párkinson. Como ya hicieron con anteriores herramientas de CRISPR, el equipo tiene la intención de compartir el sistema REPAIR. Los grupos pondrán a disposición esta tecnología a través de la página del laboratorio de Zhang.
Editores de base de adenina (ABE), una herramienta aún más precisa
Por otra parte y paralelamente, el estudio publicado en Nature -también del Instituto Broad y de la Universidad de Harvard- del equipo liderado por David Liu, ha desarrollado una nueva clase de herramientas para el ADN, llamada Editores de Base de Adenina (ABE). Estas enzimas reordenan los átomos de la base nitrogenada de un nucleótido, para que se transforme en otra diferente. Se pueden convertir los pares A•T en pares G•C, y viceversa.
Los ABE lo hacen de forma selectiva y mucho más eficiente que en las herramientas predecesoras -basadas en CRISPR-Cas9 que ‘rompen’ o ‘cortan’ el ADN- en las que había cierta propensión a generar modificaciones no deseadas en el ADN o a provocar borrados o inserciones al azar en el genoma. Y lo consiguen en células vivas y sin causar daños en el ADN. Se trata de un «bisturí» molecular mucho más fino y seguro.
Los autores afirman que este avance podría usarse para corregir mutaciones de una sola base que causan enfermedades genéticas o para introducir mutaciones de base única que supriman la patología. Los ABE trabajan en el ADN tanto en células bacterianas como humanas. En las células humanas pueden introducir el cambio genético deseado en una amplia gama de regiones diana con una eficacia del 50%, más alta que la de otros métodos de edición del genoma, y a priori sin subproductos no deseados.
El salto a la terapia ¿para cuándo?
Si bien estas dos nuevas innovaciones en el terreno de la edición génica abren nuevas posibilidades a la investigación y a la terapia génica en medicina, los expertos aseguran que es preciso ser cautos.
«La aplicación de las herramientas CRISPR para la terapia génica germinal (en embriones humanos) es prematura (además de ilegal en algunos países, como el nuestro) y debe postponerse hasta que no controlemos mejor a estas fantásticas herramientas y tengamos una buena razón para querer modificar nuestro genoma. Otro tema bien distinto es la terapia génica somática, dirigida a individuos adultos, afectados por alguna alteración genética. En estos casos, y tras aplicar un análisis pormenorizado de riesgos/beneficios puede corregirse el genoma de algunas células afectadas, quizás no todas, de forma que sea suficiente para mejorar la calidad de vida de la persona afectada», dijo Lluis Montoliu, entrevistado para FOROS21. El experto español del CNB subraya que, en relación al potencial terapéutico de ambos métodos, las eficiencias todavía tienen que mejorar antes de poder ser trasladadas al terreno clínico.
Sin embargo, el momento está cada vez más cerca, abriendo un potencial de curación y unas expectativas en el terreno de la medicina comparables al descubrimiento de los antibióticos. La terapia génica permitirá curar por completo enfermedades congénitas y raras, hoy imposibles de erradicar. Una emocionante revolución científico-técnica que empezó en las salinas de Alicante.