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Desde el punto de vista biológico, un ser humano es un organismo compuesto por unos 95 billones de células con 30.000 mil genes empaquetados en los cromosomas (DNA). Estas células, en su mayor parte, se van dividiendo con mayor o menor velocidad pero este crecimiento no es ilimitado. La naturaleza ha dotado a cada una de nuestras células de un reloj biológico que limita las veces que se puede replicar. Ese reloj es el telómero y un enzima que evita su degradación, la telomerasa. Se ha premiado su descubrimiento, pero para primar su investigación. Todavía hoy el grado de comprensión sobre este «reloj» es limitado y no ha dado todavía sus frutos en forma de fármacos que permita tratar las enfermedades asociadas a su malfuncionamiento.
Hasta los años 60 se ensaba que las células vegetales como animales podían dividirse indefinidamente en un cultivo celular, pero no era así. La realidad es que se multiplican vigorosamente pero luego decaen y finalmente mueren. Las células humanas de un adulto joven puede replicarse entre 60-80 veces, pero las de una persona anciana no superarán las 20 divisiones. En cambio, las células cancerígenas pueden cultivarse in vitro de forma indefinida. ¿Qué es lo que decide que un caso sean 80 y en otras no tengan límite? Los telómeros y la telomerasa. Los telómeros son los extremos de los brazos de los cromosomas que hemos visto en tantas fotografías y dibujos al estudiar biología. Cuando la célula humana se divide, el extremo de cada uno de sus 46 cromosomas se acorta, y así sucesivamente con cada división, hasta llegar el momento en que se desestabiliza y se induce el suicidio celular o apoptosis. Para evitar este proceso, existe un enzima, la llamada telomerasa, que va alargando con cada división celular el telómero, de forma que evita el suicidio celular. Las células que más actividad telomerasa tienen son las células embrionarias y esta actividad se inhibe después del nacimiento, manteniéndose sólo en células que tienen un alto índice de mitosis, como las de los folículos pilosos o los espermatozoides. En este último caso, la telomerasa es imprescindible porque de ellos depende pasar a la descendencia cromosomas no defectuosos.Y, finalmente, las células cancerosas tienen una tasa de telomerasa elevada también, con diferencia sobre cualquier célula normal, que les confiere la propiedad de la inmortalidad. Si este enzima tiene la propiedad de retrasar la senectud celular, lo cual le pone en el punto de mira para tratamientos que busquen retrasar el envejecimiento y prolongar la vida, la posibilidad de bloquearlo abrió, tras su descubrimiento, un campo nuevo de enfoque en la lucha contra el cáncer. Un enfoque que pemitiría tratar de forma no tóxica al paciente puesto que atacaría de forma específica a las células cancerosas respetando a las sanas. Según se desprende de estudios Inmunológicos y Genéticos, la telomerasa, sería un nuevo marcador tumoral para la detección precoz de procesos degenerativos y es útil para el diagnóstico y pronóstico de numerosos tipos de cáncer, como el de vejiga, de mama, de próstata, gástrico, glioma, de pulmón y leucemia. ¿En qué hemos avanzado? Actualmente no existen inhibidores efectivos de la telomerasa, tan sólo un fármaco en fase I de estudio. La complejidad de la telomerasa es la causa. Tanto es así que sobre el papel los fármacos contra el SIDA actuales, los antiretrovirales, deberían funcionar contra el cáncer. Pero en la realidad no es así. Desde el descubrimiento de la enzima en 1985 por Elizabeth Blackburn y su colega Carol Greider, de la Universidad de California, en Berkeley, la enzima ha sido reconocida como un importante objetivo para desarrollar terapias destinadas a combatir el cáncer. El rasgo más importante descubierto de la telomerasa es que se trata de una enzima transcriptasa inversa, de la misma familia que la transcriptasa inversa que permite la replicación de virus como el VIH, los llamados retrovirus. El material genético de estos virus está escrito en código RNA y cuando infectan a las células, necesita transcribirlo a código DNA para poder insertarlo en los cromosomas de su huésped. Por ello se llaman retrovirus, porque poseen una transcriptasa inversa que transcribe el material genético en el sentido inverso al que el dogma de la biología: de DNA a RNA (para que este se traduzca en proteínas). De la misma manera, la telomerasa, para poder alargar un brazo de DNA del cromosoma humano que se ha acortado durante la división, tiene que fabricarlo a partir de un molde RNA. La telomerasa es, por ello, una ribonucleoproteína. Está formada por una proteína y por un ácido ribonucléico (RNA). Por ello, se ha observado que los fármacos usados en el tratamiento del SIDA, como el AZT , tienen actividad contra la replicación de las células tumorales, puesto que al bloquear la acción de la enzima impide que está pueda alargar el telómero, con lo que activa el suicidio celular. Un hallazgo, del que se pueden encontrar referencias en 2001, que no se ha traducido por el momento en el uso de dichos fármacos en el tratamiento contra el cáncer. La comprensión tridimensional de la enzima es lo que permite entender por qué el efecto de estos fármacos es limitado y abre la puerta a su modificación para que encajen y funcionen. También queda todavía un importante trabajo por delante para descifrar cómo se produce la colaboración entre la proteína y el RNA. Telómeros y telomerasa en España Se están haciendo algunos descubrimientos importantes en este campo. El equipo de telómeros del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas encabeza las investigaciones. El problema nodular de este campo, según su directora María Blasco, es que “sabemos muchísimo de cómo se produce el cáncer y de cuáles son sus talones de Aquiles moleculares. El cuello de botella ahora es traducir esta información a fármacos inteligentes -que sólo maten a las células tumorales pero no a las células sanas- que funcionen en enfermos de cáncer. Ahora mismo se están desarrollando y probando fármacos inteligentes contra muchos nuevos talones de Aquiles del cáncer, incluida la telomerasa, y esperamos que las combinaciones de algunos de ellos sirvan para el tratamiento efectivo de la enfermedad”. ¿Puede España ser puntera en este campo? Afirma que aquí “hay centros de investigación y científicos de primer nivel. El problema es que este país no suele beneficiarse de los descubrimientos de sus científicos. Los españoles patentamos muy poco, mucho menos de lo que correspondería por el número de descubrimientos. Falta un diálogo entre los investigadores y las empresas que desarrollarían sus descubrimientos, en parte porque estas compañías son muy conservadoras y no tienen dinero para invertir en las ideas realmente punteras y arriesgadas”. Terreno pantanoso. Este equipo está investigando en un terreno pantanoso, el que separa el frenar el envejecimiento con prevenir el cáncer. Los tratamientos con telomerasa evitarían por completo la muerte, tanto celular como del individuo. Podría ser el elixir de la eterna juventud si no fuera porque al ser administrada en seres pluricelulares complejos como los humanos o animales, la célula empieza a dividirse indefinidamente, es decir, crea un tumor maligno que se divide a gran velocidad. Detiene el envejecimiento pero no el cáncer.Precisamente, .María Blasco recibió el año pasado el premio Alberto Sols a la mejor labor investigadora por sus trabajos en demostrar el papel de los telómeros y la telomerasa en el cáncer y en el envejecimiento. “En unas primeras investigaciones demostramos que si se disminuye la cantidad de la telomerasa en las células sanas, éstas envejecen prematuramente y tienen menos cáncer. Pero más recientemente hemos visto que si aumentamos la telomerasa en las células sanas del organismo, a la vez que aumentamos la resistencia al cáncer, se puede alargar la vida de un mamífero en un 40 por ciento”. Los pasos siguientes apuntan a alargar la vida de los ratones de laboratorio alterando sus genes, para identificar cuáles de ellos deciden sobre el envejecimiento y abrirla puerta a la producción de fármacos. Células madre. Otra línea de estudios aquí en España es sobre células madre, la fuente regeneradora de los distintos tejidos del organismo. Se activan siempre que se produce un daño y emigran desde sus nichos hasta el lugar que tienen que reparar. Un reciente estudio con células madre epiteliales (que están en la piel) demostró que si éstas tienen los telómeros muy cortos, no abandonan sus nichos ni regeneran la piel y el pelo adecuadamente y se produce, consecuentemente, un envejecimiento prematuro de la piel. Por el contrario, cuando la enzima telomerasa se encuentra en exceso las células madre epiteliales abandonan sus nichos para regenerar los tejidos de tal forma que la piel y el pelo crecen más de lo normal y se corre el riesgo de generar tumores epiteeliales. La longitud de los telómeros y la cantidad de telomerasa determinan el comportamiento de las células madre. Por tanto, medir estas dos variables podría ser un test para calibrar el posible envejecimiento prematuro o la posible formación de cánceres de piel. Epigenética. Se puede cuantificar la esperanza de vida genética de un ser humano a partir de la longitud de sus telómeros El 21 de enero de 2007 el grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO publicaba en la revista Nature Genetics -la de mayor factor de impacto en genética- un trabajo en el que se demuestra, por primera vez, que el acortamiento de los telómeros causa defectos epigenéticos. O sea, que cuanto más cortos los telómeros más errores en la lectura de los genes se produce, lo cual podría conducir a la formación de un cáncer o al envejecimiento. Han desarrollado una herramienta de alto rendimiento para medir la longitud telomérica en muestras de sangre, llegando a la conclusión de que los telómeros se acortan con la edad igual en hombres como en mujeres, aunque éstas suelen tenerlos más largos que ellos dentro de cada grupo de edad. También han concluido que la longitud de los telómeros está determinada tanto por factores genéticos como ambientales: los franceses tienen telómeros inusualmente largos comparados con otros países, lo que podría explicar la llamada "paradoja francesa", que consiste en que los franceses tiene muy bajo riesgo cardiovascular a pesar de tener dietas muy altas en colesterol.