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Entrevistamos a Mi Kwon, hematóloga del Hospital Gregorio Marañón y coprimera autora del artículo publicado en Annals of Internal Medicine
Aunque haya que ser cautos y deba confirmarse por estudios posteriores, ¿es razonable pensar que podemos estar en el camino de la cura del SIDA?
Eso es a lo que apuntamos, eso es hacia lo que va dirigido el esfuerzo de nuestros estudios. Pero hay que ser muy cautelosos. Y todavía no podemos hablar de una curación. Para poder hablar de una conclusión más firme hay que esperar a los resultados de la siguiente fase del estudio, que es un ensayo clínico. En pacientes seleccionados vamos a ir retirando de forma controlada el tratamiento antiretroviral y estudiar la dinámica del reservorio viral en ese contexto.
Eliminar del cuerpo el VIH es muy complicado porque el virus se «refugia» en estado latente dentro de determinadas células, formando un reservorio viral que no puede ser detectado ni destruído. ¿Qué hacen las células madre transplantadas para eliminar al VIH, incluso para «sacarlo de su escondite»?
Esa es la hipótesis de trabajo en la que se basa toda esta investigación. Partimos de pacientes que tienen una enfermedad hematológica maligna (una leucemia) que requiere un tratamiento de transplante alogénico de células madre de un donante sano. Partimos de que el reservorio principal del VIH son células de orígen hematopoyético
[NOTA: las células madre hematopoyéticas -también llamadas célula madre sanguíneas- se encuentran en la sangre periférica y en la médula ósea y son células inmaduras e indiferenciadas que pueden transformarse en todos los tipos de células sanguíneas. Se postula que el VIH las infecta y que son el «escondite» principal del virus].
El transplante alogénico de células madre sanguíneas tiene como objetivo reemplazar todo el tejido hematopoyético original (infectado por el VIH, o canceroso) por otro nuevo (no maligno pero tampoco infectado, sin el virus latente en su interior). Todo ello en el contexto de un tratamiento antiretroviral efectivo, que impide que el VIH se multiplique, infectando a las nuevas células sanas trasnplantadas. Con el injerto de estas células madre hematopoyéticas sanas estaríamos no solo reemplazando el tejido hematopoyético maligno (la leucemia) sino destruyendo paulatinamente el reservorio principal del VIH. Esa es la hipótesis. Ahora queda comprobar si despues de aplicar este tratamiento, retirando los antiretrovirales, vuelven a aparecer los virus (resurgiendo desde su reservorio) o no.
Todo esto comenzó con el caso de un paciente berlinés, Timothy Brown, una persona con VIH que en 2008 se sometió a un trasplante de células madre para tratar una leucemia. Resultó que la sangre del donante tenía una rara mutación, la variante ‘CCR5 delta 32’ que hacía que sus células sanguíneas fueran inmunes al VIH. Es la única persona en el mundo curada del VIH. Pero su estudio se ha centrado en pacientes que han recibido sangre sin esa mutación especial, porque sospecharon que, además de la mutación CCR5 delta 32, otros mecanismos asociados con el trasplante influyeron en la curación de Timothy Brown. ¿Qué les llevó a sospechar esto?
El tema es que hacer un transplante con células madre sanguíneas que alberguen esta mutación especial (la CCR5 delta 32) es muy difícil, porque esa mutación es muy infrecuente en la población. No solo hay pocos donantes que la presenten, sino que la sangre tiene que ser compatible con la del receptor. Por eso este caso del paciente berlinés no se ha podido reproducir por parte de la comunidad científica, y mira que han pasado 11 años. Lo que nos encontramos en el 99,9% de los casos es un paciente que tiene una enfermedad hematológica maligna, que necesita un transplante de células madre sanguíneas, pero cuyos donantes -por ejemplo sus familiares- son compatibles pero no tienen esta mutación especial.
Nuestra hipótesis parte de que en el caso de este paciente de Berlín, Timothy Brown, el hecho de que las células del donante tenían esta mutación especial jugó un papel fundamental en éxito de su tratamiento. Pero aún no está dilucidado del todo si otros mecanismos inherentes al transplante -independientes de esta mutación- jugaron además un papel significativo en su curación. Otros factores como son por ejemplo el tratamiento de acondicionamiento que se requiere utilizar para el transplante, el tratamiento inmunosupresor… esos otros factores pueden potencialmente haber intervenido en la curación del paciente berlinés.
En el Gregorio Marañon llevamos tiempo transplantando sangre a pacientes con VIH que lo requieren, somos pioneros en ese tratamiento desde finales de los 90. Lo que vimos en los primeros estudios iniciales es que tras realizar estos transplantes alogénicos, el reservorio viral se volvía indetectable (siempre y cuando se mantuviera el tratamiento antriretroviral). A partir de ver esto iniciamos un estudo multidisciplinar utilizando técnicas punteras para poder deterctar el reservorio viral de forma más sensible.
Ahora hay que comprobar el nivel de profundidad, la magnitud real con la que ha disminuído el reservorio viral en nuestros pacientes. Con los métodos más finos, no se detectan virus ni sus marcadores bioquímicos. Hay dos posibilidades: que el virus haya sido erradicado, incluso su reservorio; o que está aún, aunque a niveles muy bajos e indetectables con la tecnología actual. La única forma de estar seguros es quitar de forma controlada el tratamiento antiretroviral y observar si hay un rebrote del virus.
Pero es importante dejar claro que este tratamiento -el transplante alogénico de células madre sanguíneas, tal y como está diseñado- no puede ser considerado un tratamiento para todos los enfermos de SIDA, sino solo está indicado para aquellos que tengan VIH pero también una enfermedad hematológica maligna o grave. Es un tratamiento complejo y tóxico, y puede tener complicaciones severas.
Pero lo que si contribuye este tipo de investigaciones a abrir la puerta a nuevos caminos, a ir identificando distintos mecanismos que están involucrados en la existencia y pervivencia de los reservorios virales, y poder diseñar en el futuro tratamientos menos tóxicos y por tanto aplicables al conjunto de enfermos de SIDA.
El siguiente paso es delicado. Para confirmar que el tratamiento con células madre es capaz de erradicar completamente el VIH del organismo, será necesario realizar un ensayo clínico para interrumpir la medicación antirretroviral en algunos de estos pacientes y ver si vuelve a aparecer el virus… ¿Cuándo creen que estarán listos?
Este paso es un ensayo clínico que debe ser perfectamente diseñado, consensuado y aprobado por las diferentes agencias y comités científicos, como cualquier otro ensayo clínico. Ya estamos trabajando en ello. Una vez que lo tengamos definido y aprobado, consideraremos a los pacientes que complan unos criterios muy definidos y estrictos. Igualmente será muy estricta la monitorización del proceso.
Este tratamiento está dentro de toda una revolución que está ocurriendo en la medicina, de terapias génicas y celulares, que no conducen solo a poder paliar o contener una enfermedad hasta volverla crónica o no fatal, sino que realmente pueden conducir a la sanación completa del paciente. ¿Como ve esta revolución?
Es una nueva era. Las terapias celulares, dirigida y precisa, o las modificaciones genéticas. Por supuesto la lucha contra el VIH no está exento de esta revolución. En el caso de este virus hay grupos que están estudiando la modificación genética de células, justamente a través de incorporar la mutación que antes mencionábamos [la CCR5 delta 32] que de forma natural es tan poco frecuente. Se está investigando en modificar las células que sirven de diana o de reservorio al VIH para volverlas inmunes a su infección.