Ramón Alemany, presidente de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular

Kymriah, la esperanza génica contra el cáncer

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24-09-2017
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EEUU ha aprobado la primera terapia génica comercial: Kymriah. Un tratamiento contra los peores casos de leucemia infantil que ha dado espectaculares resultados.
 Ramón Alemany es presidente de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular (SETGyC), además de investigador en el Grupo de Viroterapia del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología.
Ramón Alemany es presidente de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular (SETGyC), además de investigador en el Grupo de Viroterapia del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología.
EEUU ha aprobado la primera terapia génica comercial: Kymriah. Un tratamiento contra los peores casos de leucemia infantil que ha dado espectaculares resultados.

La FDA norteamericana –la Administración de Alimentos y Medicamentos- ha aprobado la primera terapia génica para uso comercial en este país. Se trata de Kymriah (Novartis), una terapia basada en las llamadas 'CAR-T cells', consistente en la extracción de Linfocitos T del paciente y su modificación genética empleando framentos de virus del sida 'mutilados'. Los linfocitos modificados adquieren la capacidad de atacar las células tumorales, que hasta ese momento escapaban a su vigilancia. Una vez dentro del cuerpo de la persona, los Linfocitos T se multiplican hasta constituir un ejército que arrincona y destruye a las células tumorales.

Kymriah sólo está indicada para pacientes de menos de 25 años con leucemia linfoblástica aguda que no responden a los tratamientos habituales, que abarcan el 15-20% de los casos de leucemia infantil y que acababan hasta ahora desahuciados por la medicina. Ahora, tras unos ensayos que han dado resultados espectaculares -en pruebas en 12 países, el 83% de los participantes vieron como la enfermedad remitía, y un año después, dos tercios seguían libres de cáncer- tienen una gran esperanza.

La noticia ha volcado la atención de la comunidad científica y oncológica, y en especial a aquellos que desde hace décadas, tratan de desarrollar las terapias génicas para curar no sólo lacras como el cáncer, sino las enfermedades congénitas inabordables para su curación por la medicina... hasta ahora.

La noticia de que EEUU ha aprobado la primera terapia génica contra el cáncer ha saltado a los medios de comunicación de todo el mundo. La terapia Kymriah está salvando a pacientes que hace tres o cuatro años estaban desahuciados. Aunque sólo se aplica a pacientes muy concretos -de menos de 25 años con una leucemia de muy mal pronóstico- el ensayo ha dado resultados sobresalientes. ¿Cómo valora este ensayo?

Muy positivamente, como toda la comunidad científica. Hacía tiempo que sabiamos que los resultados con este tipo de terapia eran muy positivos, y ahora se ha implementado clínicamente. Con la gran inversión que ha hecho Novartis en esta terapia esperamos que pueda empezar a tratarse a los pacientes. Que una terapia génica y celular haya dado un resultado tan espectacular -y en pacientes que no tenían ninguna alternativa- es una gran noticia, y además puede abrir puertas a terapias similares en cáncer.

Junto a los avances en inmununoterapia, que están revolucionando la lucha contra el cáncer -los anticuerpos contra los 'check points inhibitors' [inhibidores del punto de control], que activan el sistema inmune contra el cáncer, que están dando también éxitos espectaculares contra otro tipo de tumores- los desarrollos en terapia génica y celular están haciendo dar grandes avances a la oncología. Ahora en los congresos de oncología casi todas las charlas son del sistema inmune, y con mucha atención al tratamiento con células T del CAR [linfocitos T a las que se les agrega un gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente, llamado receptor de antígeno quimérico CAR, del inglés "Chimeric Antigen Receptor"]. En oncología se está viviendo una revolución y la terapia génica con estas 'CAR-T cells' es una protagonista, lo cual nos alegra mucho a los investigadores que estamos alrededor de este campo.

Esta noticia es un ejemplo del enorme potencial de la terapia génica y celular en medicina...

El potencial de la terapia génica lleva 30 años en estado de "esperanzas". Hace tres décadas que se vienen haciendo investigaciones, el progreso ha sido lento y a veces desalentador. Pero poco a poco se ha ido avanzando, y los vectores que se han utilizado para llevar los genes a las células diana han ido mejorando mucho. Con estas herramientas afinadas se ha conseguido impactar en enfermedades, que muchas veces son enfermedades raras. Esas enfermedades que afectan a un porcentaje muy pequeño de la población, son un problema a la hora de abordar su terapia, porque hay muy poca inversión de la industria en investigarlas y curarlas. Por eso, a no ser que sea el Estado el que subvencione la investigación y el desarrollo de tratamientos, es muy dificil que esto se pueda costear."Las enfermedades congénitas y raras tienen ahora terapia"

El proceso ha sido lento, ha habido escepticismo. Nos hemos tropezado varias veces con efectos adversos graves que ha hecho que el enfoque se tenga que replantear. Pero finalmente se ha visto que la terapia génica está aquí para quedarse y que su potencial es enorme. Permite abordar enfermedades que hasta ahora no se podía, como las enfermedades congénitas, que ahora se pueden tratar introduciendo nuevos genes o -como la edición génica- corrigiendo los genes alterados. Con las herramientas actuales se pueden transferir al individuo genes estables para toda su vida.

La herramientas mejoran rápidamente, los resultados también. Y por fin se aprueban productos, terapias. Siendo ésta la primera que se aprueba en EEUU, sin embargo en Europa hace años que se han aprobado otras terapias génicas para enfermedades mucho más raras, como la investigación sobre la deficiencia de un enzima del metabolismo de los lípidos. Los pacientes de esta enfermedad tenían graves problemas en el páncreas, pero con una dieta especial y otras intervenciones podian ir tirando. La terapia génica les brinda una solución rotundamente exitosa, pero ¿quién costea una terapia tan cara?.

Ojo, hay que decir que tanto en la terapia de 'CAR-T cells' que se ha aprobado ahora como en otras... no todo es blanco, ni hay una cura perfecta. En el caso de Kymriah se han de ir mejorando los protocolos y los vectores para que los efectos adversos -que desafortunadamente se producen- dejen de existir. Pero sin duda la terapia génica tiene un potencial enorme, no sólo contra el cáncer sino contra males mucho más universales como la obesidad o el envejecimiento...

Usted forma parte de un grupo de viroterapia contra el cáncer. La mejora de los vectores víricos con los que introducir los cambios genéticos en las células humanas está permitiendo rebajar los efectos adversos de esta terapia...

Inicialmente se empezaron a usar retrovirus de origen murino, pero pronto se vió que estos vectores tenían una tendencia a insertarse en ciertas zonas del genoma de los linfocitos que resultaron ser oncogenes, produciendo leucemia. El uso de lentivirus -como el virus del SIDA mutilado que se usa en la terapia Kymriah para modificar las CAR-T cell- ha demostrado ser mucho más seguro, ya que no activa esos oncogenes. Los lentivirus son ahora los protagonistas de la modificación de las células en el tubo de ensayo: primero se extraen del paciente y luego se modifican genéticamente en el laboratorio, infundiéndolas en el individuo después. Se trata de un vector para la modificación ex vivo.

Hay otra técnica en terapia génica que es la modificación de las células dentro del paciente, in vivo. En este tipo de aproximaciones el vector protagonista son otros, los virus adenoasociados, que también se han ido mejorando. Ahora mismo estos vectores permiten intervenir en las células diana del paciente y modificar su genoma para siempre, y son totalmente silenciosos para el sistema inmune, que ya no identifica ni rechaza ni a los vectores ni a las células modificadas.

Además de los vectores víricos, hay ahora mismo otros instrumentos moleculares muy pujantes, como son las herramientas de edición genética CRISPR, que se suman a este arsenal cada vez más basto para la terapia génica...

Exacto. Desde el principio, en terapia génica hemos pretendido reestablecer la expresión de un gen que era deficiente. Ahora, intentando ser todavía más limpios, se intenta corregir el defecto genético en el propio gen alterado. Para ello hay distintas herramientas pero la que se ha demostrado más eficaz y sencilla de utilizar son estas secuencias CRISPR. Se trata de un vector que dirige a unas enzimas exactamente al sitio del genoma que se elige, y que corta y repara el defecto, editando el gen correcto. Es una herramienta extraordinaria, pero complementaria a los instrumentos víricos: necesitas igualmente de un vector que lleve esas 'tijeras' a la célula. En lugar de cambiar el coche entero averiado (el gen alterado), se trata de cambiar solamente la pieza que se ha roto (dentro del gen, editamos la secuencia alterada). Es una herramienta mucho más precisa, y además descubierta por el alicantino Francis Mojica.

¿Qué otras enfermedades o trastornos están siendo abordadas mediante investigaciones de terapia génica y celular, tanto internacionalmente como en España?

La noticia de Kymriah es una terapia para tratar un tipo de leucemia muy específico. En cáncer, se están haciendo más investigaciones con células CAR-T sobre otras dianas, sobre distintos tipos de leucemias y linfomas; y con mucha más dificultad se está explorando el uso de estas células T modificadas sobre tumores sólidos (páncreas, cólon).

Pero donde la terapia génica tiene un 'nicho' más claro es en las enfermedades genéticas, las congénitas. Sólo la terapia génica, sólo herramientas como CRISPR puedes corregir un defecto genético concreto; y con los vectores adecuados, sólo en las células dianas deseadas. Enfermedades genéticas que se están abordando así hay muchas y buena parte de ellas son "enfermedades raras". Tenemos varios tipos de cegueras congénitas que se ha avanzado mucho en su tratamiento [Ver entrevista de FOROS21 a Estrella Nuñez (UCAM) sobre la terapia génica para curar la retinosis pigmentosa. Noviembre 2016], y parece que próximamente se va a aprobar la terapia génica en Europa."La terapia génica tiene un potencial ilimitado para la medicina"

Las que ya se aprobaron de forma pionera en Europa fue Glybera, una terapia génica que corrige la deficiencia metabólica de una lipoproteinlipasa necesaria para procesar correctamente la grasa. También se ha aprobado el año pasado la terapia génica 'Strimvelis' para tratar la inmunodeficiencia severa de los "niños burbuja", provocada por la falta de expresión de un enzima. El tratamiento consiste en introducir el gen correcto mediante un retrovirus, modificando las células madre hematopoyeticas (ex vivo) de estos pacientes.

Luego en nuestro país se están abordando investigaciones muy interesantes mediante terapia génica. En Barcelona el equipo de Fátima Bosch va a iniciar ensayos clínicos con mucopolisacaridosis. En Madrid, el equipo de Juan Bueren (CIEMAT) está haciendo ensayos clínicos contra la anemia de Fanconi, que es una deficiencia congénita de enzimas reparadores del ADN que conduce a leucemias en niños. Tenemos la lucha contra la porfiria en Pamplona. Gente que usa la terapia génica contra deficiencia de piruvato quinasa, también en Madrid. En nuestro país se han hecho diferentes ensayos génicos para tratar la hemofilia, la distrofia muscular, el alzheimer, el parkinson, el SIDA, diabetes, obesidad, envejecimiento...

El campo de la terapia génica es inmenso y los grupos que están cogiendo en España este enfoque son muchos. Cada equipo va mejorando su aproximación a la enfermedad, sus vectores. Poco a poco van recibiendo el apoyo de la industria, que va inviertiendo cada vez más en este tipo de terapias.

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