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Asociada al poeta granadino Federico García Lorca y a la Barraca.Lorca estrenó sus obras con la Xirgú: Mariana Pineda con decorados de Salvador Dalí, La zapatera prodigiosa, Yerma, Doña rosita la soltera, y el reestreno de Bodas de sangre. Representó a los más importantes dramaturgos.
Entre sus interretaciones más memorables destacan Divinas palabras (1920) de Valle Inclán, La sirena varada de Alejandro Casona, Santa Juana (1923) de Bernard Shaw, y La hija de Jorio (1904) de D’Annunzio. El mundo del toro la hechizó, actriz trágica, estaba fascinada por la escena trágica entre el torero y el animal. En el 36 se va de gira por América pero con el triunfo del franquismo su gira se convierte en exilio. Dirigió la Escuela dramática y el Teatro Nacional de Uruguay. En 1945 estrena Bodas de sangre en Buenos aires, obra póstuma de Lorca. Representó a Medea de Séneca en las ruinas del teatro romano de Mérida . La traducción al castellano era de Unamuno:“Yo no he hecho más que hacer hablar a Séneca en castellano. Séneca no hizo más que explicar la historia de Medea. Pero Margarita Xirgu ha hecho Medea. Ha convertido este personaje, imaginario o real, en un ser vivo que se apodera de nosotros en cuerpo y alma”.