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Joan Massagué, premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina en su primera edición, por su investigación sobre el cáncer y las metástasis. Dotado con 400.000 euros, está considerado el segundo premio más importante tras el Nobel.
Esecialmente relevantes son sus contribuciones a dar luz al oscuro mecanismo que lleva a algunos cánceres a producir metástasis en órganos a distancia de su lugar de origen. Un proceso que aporta mal pronóstico a los cánceres que crecen en órganos no vitales. Uno de los hitos del equipo de Massagué fue desentrañar que las células cancerosas con capacidad para anidar en órganos distintos del que proceden carecen de tres moléculas llamadas microARN (miR-335, miR-126 y miR-206), que juegan un papel clave en la regulación del ciclo celular anulando o modificando simultáneamente múltiples genes. La mayoría de los tumores agresivos carecen de estas moléculas clave. Una de ellas, MIR-126, influye en la tasa de proliferación celular, mientras los miR-335 y miR-206, regulan un grupo de genes que aumentan el riesgo de padecer metástasis. Cuando estas moléculas le son repuestas al cáncer, éste pierde su capacidad de formar metástasis. El experimento se realizó, y de ahí su novedad, con tejidos cancerosos humanos implantados en roedores. Anteriormente se había investigado en líneas celulares y roedores de laboratorio. A pesar de ello, el análisis genético de 368 mujeres con cáncer de mama, puso de manifiesto que aquellas con mayores niveles de los genes que controla miR-335 eran las más predispuestas a las metástasis. ¿Qué genes son estos? A pesar de que una veintena de genes pueden favorecer la aparición de metástasis, el doctor Massagué ha descubierto los cuatro que codifican las proteinas necesarias para que las células se implanten o no fuera del tejido canceroso de origen: EREG, COX2, MMP1 y MMP2. El primero (EREG) codifica un «estimulador del crecimiento» celular. Se trata de una proteína que se une a un receptor específico en la superficie de las células. Esto les da capacidad a las células cancerosas para promover su propio crecimiento en condiciones en las que escasean los nutrientes. El segundo (COX2) participa en el proceso de inflamación y ayudaría a las células a sobrevivir en unas condiciones donde escasea el oxígeno. Los otros dos (MMP1 y MMP2) están implicados en la destrucción del tejido que rodea a las células tumorales, favoreciendo posiblemente el «avance invasivo» a la «salida» del tumor primario y en la «entrada» al órgano diana. La suma de las cuatro funciones es el “kit” del viaje metastático. Permite explicar cómo las células cancerosas escapan del cáncer primitivo al torrente sanguíneo, sobreviven a los ataques del sistema inmunitario, atraviesan pequeños capilares y finalmente anidan y se multiplican en el nuevo tejido. Estos genes funcionan al unísono para que se produzcan y desarrollen metástasis. Cada uno por separado no lo consiguen. Igualmente, el bloqueo de cada gen por separado simplemente desacelera el crecimiento tumoral y la producción de metástasis. Massagué ha bloqueado simultáneamente la unión de EREG a su receptor (EGFR) -empleando un anticuerpo denominado cetuximab- y la actividad de COX2 -empleando un antiinflamatorio denominado celecoxib-, para demostrar que es posible prevenir las metástasis. Otro de los centros principales del trabajo de Massagué ha sido los mecanismos de señalización esenciales para el desarrollo normal de los tejidos y que se alteran en presencia del cáncer. Es el caso del TGF-beta (factor de crecimiento tumoral beta), un compuesto de la familia de las citoquinas, implicadas en los procesos inflamatorios, que regula la división celular durante el desarrollo embrionario. De hecho estudios recientes han apuntado al importante papel que juega la inflamación en la génesis y desarrollo del cáncer. Actualmente se están experimentando terapias anti-TGFbeta en estudios pre-clínicos aunque queda todavía por comprender más este factor de crecimiento, puesto que juega un papel en varios procesos homeostáticos y, paradójicamente, en funciones supresoras del cáncer.