Los investigadores estadounidenses Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, junto con el japonés Shimon Sakaguchi, han sido galardonados con el Premio Nobel de Medicina por descubrir los mecanismos de la ‘inmunotolerancia periférica’, es decir, cómo el sistema inmunitario se autoregula a sí mismo para evitar atacar a los propios tejidos y células del organismo.
De nuevo el Nobel vuelve a otorgarse al campo de la Inmunobiología (en 2018, a los ‘checkpoint inhibitors’; en 2023: a las vacunas mRNA; este 2025 a la tolerancia periférica)
Hablamos con Óscar de la Calle-Martín, secretario de la Sociedad Española de Inmunología, además de profesor de Inmunología en la Universitat Autónoma de Barcelona e inmunólogo en el Hospital de Sant Pau.
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Para que lo entiendan los lectores, ¿en qué consisten los descubrimientos sobre tolerancia periférica, en qué han cambiado los paradigmas anteriores y por qué son merecedores de un Nobel?
No es exactamente que hayan cambiado los paradigmas de la inmunología, pero tienen una gran importancia. Es toda una línea de trabajo que comienza en los años 50, a partir de que comienza el campo de la inmunología celular, que ya se reconoció con un Premio Nobel, en 1960, a Frank Macfarlane Burnet y Peter Medawar por su descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida, que explicó cómo el sistema inmunitario aprende a no atacar los tejidos propios, y cómo aprende por el contrario a atacar elementos externos desconocidos, nuevos, que no existían antes en la naturaleza, por ejemplo un nuevo virus, una nueva molécula…
La tolerancia periférica son una serie de mecanismos que evitan que las células del sistema inmune ataquen a nuestras propias células y tejidos, causando las llamadas enfermedades autoinmunes. El elemento central de estos mecanismos son las llamadas células T reguladoras (Treg), que actúan a modo de supervisoras del sistema inmune. Cuando estas células fallan se produce autoinmunidad, y nuestras defensas actúan contra los propios tejidos, o contra antígenos de la dieta, como en el caso de los celiacos.
Estas células Treg fueron descritas por primera vez en 1995 por Simon Sakaguchi. Y los otros dos premiados, los científicos norteamericanos, avanzaron en la caracterización de los mecanismos de tolerancia periférica. Estudiaron una rara enfermedad genética autoinmune llamada IPEX que sólo afecta a niños, porque está en el cromosoma sexual X (los hombres solo tenemos uno) que causa que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos sanos del cuerpo. Se manifiesta en la infancia temprana con síntomas agresivos como diarrea severa, diabetes, y problemas en la piel. Es causada por una mutación en el gen FOXP3 en el cromosoma X, lo que afecta a la regulación del sistema inmunitario y provoca autoinmunidad. Y de nuevo el japonés, Sakaguchi, en 2003, integró ambos hallazgos demostrando que el gen Foxp3 controla el desarrollo en el Timo de las células T reguladoras.
«Podemos usar las Treg contra las enfermedades autoinmunes, contra el cáncer, en transplantes…»
Esto abre las puertas a la comprensión de las enfermedades genéticas que afectan al sistema inmunitario: las inmunodeficiencias primarias, que son casi el 10% de las enfermedades genéticas conocidas.
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Los descubrimientos de estos tres científicos han dado origen, dentro de la Inmunobiología, al campo de la tolerancia periférica, que está abriendo nuevas vías terapéuticas en campos variados: para tratar las ya mencionadas enfermedades autoinmunes, pero también para tratar el cáncer o para aumentar la tolerancia en los trasplantes de órganos. ¿Es así?
Exactamente, así es. De hecho la primera aplicación que podríamos decir que tienen, desde el punto de vista práctico, estos descubrimientos, es la lucha contra el cáncer.
Como ya has mencionado, en 2018 se concedió el Nobel de Medicina al norteamericano James P. Allison y al japonés Tasuku Honjo, por la identificación de los ‘checkpoint inhibitors’ (puntos de control inmunitarios) que abren las vías para tratar el cáncer por inhibición de la regulación inmune negativa. Concretamente hay una proteína llamada CTLA-4 (Antígeno 4 de Linfocito T Citotóxico) que actúa como un «punto de control» en los linfocitos T para frenar las respuestas inmunitarias excesivas, evitando así la autoinmunidad.
Esta molécula, la CTLA-4, hace que las células T reguladoras se abstengan de atacar a las células tumorales, porque las identifican como propias. De alguna manera las células malignas «ponen a su servicio» a las T reguladoras, de tal forma que si hay linfocitos que atacan al tumor, estas T reguladoras los frenan. Y como se suprime la respuesta inmune contra las células cancerosas, estas se multiplican sin control.
Y al contrario de lo que los inmunólogos normalmente queremos lograr, que es que el sistema inmune se haga tolerante a los órganos trasplantados, o que recupere la tolerancia a los tejidos del propio cuerpo para curar una enfermedad autoinmune, los oncólogos buscan hacer el proceso inverso: lograr que las células T reguladoras, que no actúan contra las células malignas, aprendan a ir contra el tumor.
Lo que hizo James P. Allison es conseguir «taponar» a la proteína CTLA-4 con un anticuerpo. Y al inhibir este mecanismo, que a su vez -mediante las T reguladoras- inhibe al sistema inmune para atacar al cáncer, logró unos resultados que le valieron el Nobel.
Como vemos, las células T reguladoras, que normalmente juegan a nuestro favor, no siempre lo hacen. Comprender sus mecanismos también nos permite desactivarlas cuando es necesario. Con este mecanismo del CTLA-4 podemos reactivar al sistema inmune.
En el caso de las enfermedades autoinmunes el mecanismo es más lógico, más intuitivo. Con las células T reguladoras buscamos suprimir una respuesta inmune anómala, contra células o tejidos que nos son necesarios.
Por ejemplo, en el caso de la diabetes, en algunos casos está provocada por una respuesta inmune que ataca a las células beta de los islotes de Langerhans, que son cúmulos de células endocrinas dentro del páncreas que producen hormonas como la insulina y el glucagón, cruciales para regular los niveles de azúcar en la sangre.
“Casi todas las enfermedades tienen un componente inmune”
En este caso -en las fases más tempranas de la enfermedad, cuando todavía no se han destruido esas células beta pancreáticas- se pueden crear células Treg específicas que frenen esa respuesta autoinmune, evitando la diabetes. Lo que he dicho es una simplificación, pero se está haciendo en España, en Madrid. El doctor Rafael Correa Rocha, del Gregorio Marañón, está usando células Treg en patologías infantiles.
En el contexto de los trasplantes, también se están usando las Treg para inhibir una respuesta inmune lógica, porque nuestro sistema inmunitario está intrínsecamente programado para rechazar todo lo que nos viene de fuera, que es extraño a nosotros. Si nos trasplantan un riñón, un corazón, un hígado de otra persona, nuestro sistema inmune va a buscar destruirlo. Pero usando a las células T reguladoras nos pueden ayudar a inhibir esta respuesta y por tanto a prolongar la vida del órgano trasplantado, quizá no de manera indefinida, pero sí muy significativamente, diez o veinticinco años más.
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¿Se puede reprogramar -por ejemplo con edición genética- a las células T reguladoras (Treg) para que se vuelvan más tolerantes a nuestros tejidos, o a los de un trasplante, o para ser más agresivas contra el cáncer?
Sí, sí, claro. Por ejemplo, si tú el gen que hemos dicho antes, el FOXP3 mutado y disfuncional, lo reintroduces en su forma «sana» o funcional, tú puedes lograr que las células se conviertan en T reguladoras de manera artificial.
O también se puede lograr -es más complejo, pero ya hay investigadores que lo están empezando a hacer- es coger lo que se llaman las CAR-T Cells [células CAR-T (Receptor de Antígeno Quimérico) es una forma avanzada de inmunoterapia que modifica por edición genética las propias células T del paciente para que reconozcan y ataquen específicamente las células cancerosas] para que sean células «CAR-T reguladoras».
Y también se pueden modificar estas células T reguladoras para mejorar la tolerancia a los trasplantes y alargar la vida de los órganos trasplantados, o para intentar tratar enfermedades autoinmunes.
De hecho la semana pasada se publicó un artículo que sugiere que la ELA -la Esclerosis Lateral Amiotrófica, una enfermedad de pronóstico terrible- podría tener un componente autoinmune. Los investigadores, al analizar a muchos pacientes con ELA, es que hay células T que actúan específicamente contra una proteína bastante extraña y cuya función no es bien conocida, y al atacar a esta proteína hacen que el sistema inmune ataque a una serie de neuronas clave. Y han descubierto que cuando las células T reguladoras frenan esta respuesta, la vida de los pacientes con ELA se alarga. Y seguro que se puede hacer de manera similar con otras enfermedades autoinmunes.
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Desde hace unos años, la Inmunobiología vive un enorme impulso, una auténtica edad de oro. Es una de las ramas de la medicina que más se está desarrollando…
La verdad es que sí. Tanto el sistema inmune como el sistema nervioso central son «supersistemas» que están por todo el cuerpo. Hay células del sistema inmune adaptativo -los linfocitos T o las células T reguladoras- así como el resto de leucocitos repartidos por todos los órganos, incluido el cerebro y el sistema nervioso central con la microglía. Entonces, estamos descubriendo cada vez más cómo están profundamente imbricados el sistema inmune y el sistema nervioso entre sí, y a su vez estos dos «supersistemas» con el resto de sistemas, tejidos y órganos del cuerpo.
Y por eso estamos descubriendo que prácticamente todas las enfermedades tienen un componente inmune, a veces más evidente, otras veces menos. Muchas enfermedades hace pocos años no sabíamos que tenían este componente, como la ELA o las enfermedades neurodegenerativas, como el alzheimer; pero también cómo se recupera una persona de un infarto, la diabetes de tipo 2; los adipocitos de las personas que son obesas… En fin, estamos avanzando en comprender que la importancia y la implicación del sistema inmune es mucho, mucho mayor de lo que sabíamos al principio.
«El sistema inmune y el nervioso están imbricados entre sí y con el resto de sistemas del cuerpo»
Y bueno, como especialista en la Sociedad Española de Inmunología estamos muy contentos con este Premio Nobel, y con los de los años anteriores. Y estamos esperando que el próximo Nobel de Medicina sea otorgado a los que abrieron las puertas a las terapias de CAR-T Cells, que se están desarrollando rápidamente con resultados espectaculares, y están salvando la vida miles de pacientes de cáncer, y también en enfermedades autoinmunes que antes no se podían tratar, como el lupus. Así que estamos muy satisfechos.